Применение Амброксола при заболеваниях органов дыхания и ЛОР-органов

Е.А. Ушкалова

Болезни органов дыхания и ЛОР-органов занимают одно из первых мест в структуре заболеваемости и смертности населения. В патогенезе воспалительных респираторных заболеваний важную роль играет нарушение мукоцилиарного клиренса, что чаще всего обусловлено избыточным образованием и/или повышением вязкости бронхиального секрета. Поэтому для облегчения состояния больного и предупреждения тяжелых осложнений патогенетически обоснованна терапия, направленная на улучшение эвакуации секрета из дыхательных путей. В этих целях наиболее часто применяют муколитические препараты, к которым относятся протеолитические ферменты, амброксол, ацетилцистеин и их производные. Рассматриваются механизмы действия муколитических средств, в первую очередь амброксола, и результаты клинических исследований с их применением. Отмечается хорошая клиническая эффективность амброксола при использовании в комплексной терапии острых и хронических респираторных заболеваний, включая хроническую обструктивную болезнь легких, а также среднего отита. Препарат отлично переносится и имеет многообразные лекарственные формы.
Болезни органов дыхания и ЛОР-органов занимают одно из первых мест в структуре заболеваемости и смертности населения. В частности, острые респираторные инфекции по частоте возникновения лидируют среди всех инфекционных заболеваний. В педиатрической практике наибольшее количество обращений за медицинской помощью обусловлено острым средним отитом, который к 2–3 годам жизни переносят 80–94 % детей [1, 2]. Широко распространены синуситы, острые и хронические бронхиты, внебольничные пневмонии и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

Механизмы действия муколитических средств —  амброксола и результаты клинических исследований

Так, в 1994 г. ХОБЛ была зарегистрирована у 16,2 млн человек в США и около 52 млн – во всем мире [3]. По некоторым данным, в США этим заболеванием страдают до 20 % населения [4]. В Европе распространенность ХОБЛ составляет от 4 % в Дании и Норвегии [5, 6] до 6 % в Испании и Швеции [7, 8]. В России, по официальным данным Минздрава России, насчитывается около 1 млн пациентов с ХОБЛ, однако, по мнению экспертов, эта цифра значительно занижена в связи c гиподиагностикой заболевания [9]. Предполагают, что ХОБЛ страдают более 11 млн россиян [9].

Согласно данным ВОЗ, ХОБЛ является одной из основных причин инвалидизации во всем мире и единственным заболеванием, распространенность которого и связанная с ним смертность продолжают расти [10]. За последнее десятилетие смертность от ХОБЛ выросла на 28 %, в то время как смертность от всех заболеваний снизилась на 22 %, а от сердечно-сосудистых – на 23 % [11]. В США ХОБЛ занимает 4 место (после ишемической болезни сердца, рака и цереброваскулярной болезни) среди всех причин смерти населения [3]. В Европе смертность от ХОБЛ колеблется от 2,3 (Греция) до 41,4 (Венгрия) на 100 тыс. населения [9].

Известно, что 85–90 % всех случаев ХОБЛ попадают в категорию хронического бронхита [12]. В то же время, среди страдающих хроническим бронхитом признаки обструкции дыхательных путей определяются у меньшинства [13]. Таким образом, хронический бронхит распространен шире, чем ХОБЛ, занимая 5 место по распространенности в мире среди всех заболеваний. Его частота растет быстрыми темпами, особенно среди лиц в возрасте 18–44 лет и старше 65 лет [14, 15]. В Германии хроническим бронхитом страдает 10–12 % взрослого населения [16], в Великобритании он является причиной потери 28 млн рабочих дней и 5 % смертей в год [17].

Внебольничная пневмония ежегодно развивается у 1,5 % населения мира [18]. Распространенность пневмоний среди взрослого населения России составляет 5–8 на 1000 человек [19]. Вместе с обострениями хронического бронхита внебольничные пневмонии составляют примерно половину всех внебольничных инфекций и являются ведущей причиной смерти от инфекционных заболеваний [20].

С внебольничными инфекциями дыхательных путей и ЛОР-органов связаны огромные финансовые расходы общества. Например, в США ежегодные затраты на менеджмент внебольничной пневмонии достигают 24 млрд долл. [21], обострений хронического бронхита – более 16 млрд [22], гриппа – 11–18 млрд [23], острого среднего отита и острого бактериального синусита – по 3,5 млрд долл. [24, 25]. В 1993 г. только прямые затраты, связанные с ХОБЛ, составили в стране 14,7 млрд долл., а в сочетании с непрямыми затратами они достигли 30 млрд [26].

Инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов являются приоритетными заболеваниями

Таким образом, с медицинской, социальной и экономической точки зрения инфекции дыхательных путей и ЛОР-органов являются приоритетными заболеваниями во всех странах мира, в связи с чем постоянно продолжается поиск оптимальных методов их лечения.

Основными средствами терапии инфекций дыхательных путей являются антибиотики. Однако часто они используются в тех случаях, когда их назначение не показано, например при острых бронхитах вирусной этиологии, при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, имеющих неинфекционную природу, при нетяжелом остром среднем отите и фарингите у пациентов без факторов риска острого тонзиллита, вызванного бета-гемолитическим стрептококком группы А и т. д.

Результаты фармакоэпидемиологических исследований в различных странах свидетельствуют о том, что около трети всех антибиотиков, выписываемых врачами амбулаторной практики, назначаются при простудных заболеваниях и инфекциях верхних дыхательных путей вирусной этиологии, что способствует возникновению бактериальной устойчивости, развитию ятрогенных осложнений антибиотикотерапии и напрасным расходам значительных финансовых средств [27, 28]. Например, в США стоимость выписываемых при простудных заболеваниях антибиотиков составляет около 37,5 млн долл. в год [29]. В то же время, эффективно облегчить состояние пациента в этих случаях позволяет симптоматическая и патогенетическая терапия.

В патогенезе воспалительных респираторных заболеваний важную роль играет нарушение мукоцилиарного транспорта (клиренса), что чаще всего обусловлено избыточным образованием и/или повышением вязкости бронхиального секрета. При воздействии повреждающего инфекционного и неинфекционного агента в слизистой оболочке трахеобронхиального дерева развивается воспалительная реакция, сопровождающаяся гиперсекрецией слизи. До определенного момента последняя имеет защитный характер, но в дальнейшем за счет повышения содержания гликопротеинов изменяется не только количество, но и качество бронхиального секрета. В результате увеличивается фракция геля, которая начинает преобладать над золем, и, соответственно, повышаются вязкостно–эластические свойства бронхиального секрета [30]. При этом перистальтические движения мелких бронхов и “мерцание” реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не в состоянии обеспечить адекватный дренаж бронхиального дерева [31]. Застой бронхиального содержимого приводит к нарушению вентиляционно-респираторной функции легких, а его инфицирование – к развитию эндобронхиального или бронхолегочного воспаления. Вязкий секрет, помимо угнетения цилиарной активности, может вызвать бронхиальную обструкцию вследствие скопления слизи в дыхательных путях. В тяжелых случаях вентиляционные нарушения приводят к развитию ателектазов [31].

Увеличение слизеобразования сопровождается повышением вязкости мокроты и снижением антибактериальной и противовирусной активности

Увеличение слизеобразования сопровождается повышением вязкости мокроты и снижением антибактериальной и противовирусной активности бронхиального секрета за счет уменьшения в нем концентрации секреторного иммуноглобулина А, интерферона, лактоферрина и лизоцима [30, 31]. Это в свою очередь способствует повышенной адгезии патогенных микроорганизмов к слизистым оболочкам дыхательных путей и создает благоприятные условия для их размножения [30]. Ослабление местной иммунной защиты респираторного тракта сопряжено с риском затяжного течения воспалительного процесса и его хронизации [32]. Например, у больных хроническим бронхитом избыточная секреция слизи ускоряет снижение функции легких, повышает частоту госпитализаций по поводу ХОБЛ (относительный риск – 2,4) [33] и смертность от инфекций [34].

Таким образом, для облегчения состояния больного и предупреждения тяжелых осложнений патогенетически обоснованна терапия, направленная на улучшение эвакуации секрета из дыхательных путей. В этих целях наиболее часто применяют муколитические средства, к которым относятся протеолитические ферменты, амброксол, ацетилцистеин и их производные. Муколитики воздействуют на гель-фазу бронхиального секрета и эффективно разжижают мокроту, существенно не увеличивая ее объем [31]. Однако препараты этой группы значительно различаются между собой по фармакологическим свойствам, показаниям к применению и широте использования.

Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, РНКаза), несмотря на благоприятное воздействие на мокроту и наличие других полезных свойств (противовоспалительное и противоотечное действие), практически не применяются при заболеваниях органов дыхания в связи с риском тяжелых побочных эффектов – бронхоспазма, кровохарканья, аллергических реакций [9].

Напротив, производные N–ацетилцистеина и амброксола во всем мире относятся к наиболее широко применяемым муколитикам. Препараты ацетилцистеина оказывают прямое действие на молекулярную структуру слизи. Сульфгидрильные группы этого соединения разрывают дисульфидные связи кислых мукополисахаридов мокроты, приводя к деполимеризации макромолекул и снижению вязкости мокроты. Кроме того, N–ацетилцистеин является предшественником одного из наиболее важных компонентов антиоксидантной защиты – глутатиона, который препятствует повреждающему действию окислителей. Это качество особенно важно для пожилых больных, у которых существенно активируются окислительные процессы и снижается антиоксидантная активность сыворотки крови [35]. Наряду со снижением вязкости мокроты N–ацетилцистеин способствует разжижению гноя.

В то же время, ацетилцистеин следует осторожно назначать при бронхообструктивном синдроме, т. к. примерно у трети больных он вызывает усиление бронхоспазма [36]. Нецелесообразно длительно применять препараты ацетилцистеина, т. к. они могут подавлять мукоцилиарный транспорт и продукцию лизоцима и секреторного IgA [30, 37]. Кроме того, ацетилцистеин способен оказывать избыточный разжижающий эффект, приводя к развитию синдрома так называемого “затопления” легких, что в ряде случаев даже может потребовать применения механического отсасывания накопившегося секрета [30].

Ацетилцистеин применяют при острых, рецидивирующих и хронических заболеваниях респираторного тракта

Ацетилцистеин применяют при острых, рецидивирующих и хронических заболеваниях респираторного тракта, сопровождающихся образованием вязкой мокроты. Аналогичное действие оказывает месна. Карбоцистеин наряду с муколитическим действием нормализует активность секреторных клеток. Есть данные, что под влиянием карбоцистеина повышается уровень секреторного IgA. Как и ацетилцистеин, карбоцистеин способен усиливать бронхоспазм, в связи с чем его не следует принимать в острый период бронхиальной астмы.

Механизм муколитического действия бромгексина связан с деполимеризацией мукопротеиновых и мукополисахаридных волокон отделяемого бронхов, что приводит к уменьшению вязкости мокроты. Он также стимулирует секреторные клетки слизистой оболочки бронхов, вырабатывающие секрет, содержащий нейтральные полисахариды. Действие бромгексина обусловлено преимущественно его активным метаболитом – амброксолом.

Амброксол выпускается и в качестве самостоятельных препаратов. Он оказывает действие, аналогичное бромгексину, однако превосходит последний по скорости наступления эффекта и клинической эффективности [31, 38].

Механизм действия амброксола многофакторный

Он способствует разжижению бронхиального секрета путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот, активирует движение ресничек мерцательного эпителия, оказывая секретомоторное действие и восстанавливая мукоцилиарный транспорт.

У препарата обнаружены противовоспалительные и антиоксидантные свойства, связанные с его влиянием на высвобождение кислородных радикалов и вмешательством в метаболизм арахидоновой кислоты в очаге воспаления [39]. Он может ингибировать выделение медиаторов, участвующих в аллергическом воспалении [40]. Очень важным свойством амброксола является способность увеличивать количество сурфактанта, повышая его синтез и тормозя распад в альвеолярных пневмоцитах типа 2 [41]. Сурфактанту принадлежит важное место в поддержании поверхностного натяжения легких и улучшении их растяжимости. Являясь гидрофобным пограничным слоем, он облегчает обмен неполярных газов, оказывает противоотечное действие на мембраны альвеол и обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания [36].

Сурфактант является важным фактором местной защиты легких, препятствующим проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов [41]. Он участвует в обеспечении транспорта чужеродных частиц из альвеол в бронхи, где начинается мукоцилиарный транспорт, улучшает “скольжение” бронхолегочного секрета по эпителию слизистой оболочки бронхов [31, 36]. Таким образом, повышая количество сурфактанта, амброксол опосредованно усиливает мукоцилиарный транспорт.

Есть данные о том, что амброксол нормализует функции измененных серозных и мукозных желез слизистой оболочки бронхов, уменьшает кисты слизистой оболочки и активирует продукцию серозного компонента [31]. Это действие препарата особенно важно для больных с хроническими заболеваниями легких, у которых наблюдается гипертрофия бронхиальных желез с образованием кист и уменьшением числа серозных клеток.

Амброксол отличается от производных ацетилцистеина и частично бромгексина

Амброксол отличается от производных ацетилцистеина и частично бромгексина тем, что он не провоцирует бронхоспазм [31, 38, 42]. Более того, в двойном слепом, плацебо-контролируемом, параллельном исследовании была доказана способность амброксола снижать гиперреактивность бронхов [43], а в другом исследовании при его применении удалось продемонстрировать статистически достоверное улучшение показателей функций внешнего дыхания и уменьшение гипоксемии у больных с бронхообструкцией [44].

Преимуществом амброксола перед ацетилцистеином является и наличие у него иммуномодулирующего действия, способствующего усилению местного иммунитета. Амброксол не только не подавляет продукцию секреторного IgA, но, напротив, повышает ее. Он также активирует тканевые макрофаги. Препарат способен угнетать продукцию медиаторов воспаления интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли [45], стимулировать активность макрофагов [46]. Предполагают, что ингибирование синтеза провоспалительных цитокинов способно улучшить течение лейкоцит-обусловленного легочного повреждения [31]. В опытах in vitro показано ингибирующее действие амброксола на хемотаксис нейтрофилов [47].

Амброксол является одним из двух муколитиков (второй препарат – домиодол), при применении которого в адекватных клинических исследованиях было доказано субъективное улучшение состояния больных с обострением ХОБЛ [60].

Высокая эффективность и хорошая переносимость амброксола, а также значитальная степень приверженности пациентов лечению позволяют некоторым зарубежным авторам рекомендовать его в качестве препарата выбора для профилактики хронического бронхита [57]. Российские специалисты, изучавшие эффективность амброксола у амбулаторных больных с ХОБЛ, также пришли к заключению, что муколитические свойства препарата максимально реализуются при дис- и гиперкринии, т. е. у больных с хроническим бронхитом [61].

Список литературы
Scott EG, Powell KR. Acute Otitis Media. Infect Med 2003;20:224–29.
Berman S. Otitis media in children. N Engl J Med 1995;332: 1560–65.
Pauwels RA, Buist AS, Calverly PM, Jenkins CR, Hurd SS, for the GOLD Scientific Committee. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: NHLBI/WHO Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) Workshop summary. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1256–76.
US Bureau of the Census. Statistical Abstract of the United States. (14th edn). Washington, DC, US Bureau of the Census, 1994/1995.
Lange P, Groth S, Nyboe J, et al. Chronic obstructive lung disease inCopenhagen: Cross-sectional epidemiological aspects. J Intern Med 1989;226:25–32.
Bakke P, Baste V, Hanoa R, Gulsvik A. Prevalence of obstructive lung disease in a general population: Relation to occupational title and exposure to some airborne agent. Thorax 1991;46:863–70.
Brotons B, Perez J, Sanchez-Toril F, et al. Prevalencia de la enfermedad obstructiva cronica y el asma: estudio transversal. Arch Bronconeumol 1994;30:149–52.
Lundback B, Nystrom L, Rosenhall L, Stjernberg N. Obstructive lung disease in northern Sweden: Respiratory symptoms assessed in a postal survey. Eur Respir J 1991;4:257–66.
Айсанов З.Р., Кокосов А.Н., Овчаренко С.И., Хмелькова Н.Г., Цой А.Н., Чучалин А.Г., Шмелев Е.И. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа // Consilium medicum. 2000. Т. 2. № 1.
Hurd S. The impact of COPD on lung health worldwide: epidemiology and incidence. Chest. 2000;117(suppl.2):1–4S.
Феннелли К. П., Стулбарг М. С. Хронический бронхит // Пульмонология. 1994. № 2. С. 6–13.
American Thoracic Society. Standards for diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Definitions, epidemiology, pathophysiology, diagnosis, and staging. Am J Respir Crit Care Med 1995;152(suppl.):S78–120.
Morbidity and Mortality: 1996 Chartbook on Cardiovascular, Lung and Blood Diseases. Bethesda, Md: National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health; May 1996:14.
Enright PL, Kronmal RA, Higgins MW, Schenker MB, Haponik EF. Prevalence and correlates of respiratory symptoms and disease in the elderly. Cardiovascular Health Study. Chest 1994;106:827–34.
Woolcock AJ. Epidemiology of chronic airways disease. Chest 1989;96(suppl. 3):302–06S.
Higgins MW, Thorn T. Incidence, prevalence and mortality: intra- and intercountry differences. In Hensley MJ, Saunders NA, eds. Clinical Epidemiology of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. New York: Marcel Dekker; 1990:23–43.
Turner-Warwick M, Hodson ME, Corrin B, Kerr IH. Clinical Atlas of Respiratory Diseases. London: Gower Medical Publishing, 1990.
Marcos MA, Jimenez de Anta MT, de la Bellacasa JP, Gonzalez J, Martinez E, Garcia E, Mensa J, de Roux A, Torres A. Rapid urinary antigen test for diagnosis of pneumococcal community-acquired pneumonia in adults. Eur Respir J 2003;21:209–14.
Чучалин А.Г. Болезни органов дыхания // Мед. газета. 2000. № 43. С. 8–9.
Bariffi F, Sanduzzi A, Ponticiella A. Epidemiology of lower respiratory tract infections. J Chemother 1995;7:263–76.
Bartlett J, Mundy L. Community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1995;333:1618–24.
Niederman MS, McCombs S, Unger AN, Kimar A, Popovian R. Treatment cost of acute exacerbations of chronic bronchitis. Clin Ther 1999;21:576–92
Szucs T. The socio-economic burden of influenza. J Antimicrob Chemother 1999;44(suppl. B):11–5.
Darrow DH, Dash N, Derkay CS. Otitis media: concepts and controversies. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg 2003;11:416–23.
Antimicrobial Treatment Guidelines for Acute Bacterial Rhinosinusitis. Otolaryngol Head Neck Surg 2004;130(suppl.):S1–45.
Sullivan SD, Ramsey SD, Lee TA. The economic burden of COPD. Chest 2000;117(suppl. 2):5–9S.
Gonnzales R, Steiner JF, Sande MA. Antibiotic prescribing for adults with colds, upper respiratory tract infections, and bronchitis by ambulatory care physicians. JAMA 1997;278:901–04.
Guillemot D, Carbon C, Vauzelle-Kervroedan F, et al. Inappropriateness and variability of antibiotic prescription among French office-based physicians. J Clin Epidemiol 1998;51:61–68.
Mainous AG, Hueston WJ, Love MM, et al. An evaluation of statewide strategies to reduce antibiotic overuse. Fam Med 2000;32:22–29.
Овчаренко С.И. Муколитические (мукорегуляторные) препараты в лечении хронической обструктивной болезни легких // РМЖ. 2002. Т. 10. № 4.
Зайцева О.В. Муколитическая терапия в комплексном лечении болезней органов дыхания у детей // Consilium medicum. Педиатрия. 2002. Т. 5. № 10.
Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания у детей: Руководство для врачей. М., 1996. 176 с.
Vestbo J., Prescott E., Lange P. Association of chronic mucus hypersecretion with FEV1 decline and chronic obstructive pulmonary disease morbidity. Copenhagen City Heart Study Group. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1530–35.
Prescott E, Lange P, Vestbo. Chronic mucus hypersecretion in COPD and death from pulmonary infection. Eur Respir J 1995;8:1333–38.
Дворецкий Л.И. Хронические обструктивные заболевания легких: место медикаментозной терапии // В мире лекарств. 2000. № 1.
Самсыгина Г.А., Зайцева О.В. Бронхиты у детей. Отхаркивающая и муколитическая терапия. Пособие для врачей. М., 1999.
Коровина Н.А. и соавт. Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства в практике врача-педиатра: рациональный выбор и тактика применения: Пособие для врачей. М., 2002. 40 с.
Зайцева О.В. Муколитические препараты в терапии болезней органов дыхания у детей: современный взгляд на проблему // РМЖ. 2003. Т. 11. № 1.
Gillissen A, Nowak D. Characterization of N-acetylcysteine and ambroxol in anti-oxidant therapy. Respir Med 1998;92:609–23.
Kupczyk M, Kuna P. [Mucolytics in acute and chronic respiratory tract disorders. II. Uses for treatment and antioxidant properties]. Pol Merkuriusz Lek 2002;12:248–52.
Геппе Н.А., Малахов А.Б. Муколитические и противокашлевые средства в практике педиатра (лекция) // Детский доктор. 1999. № 4.
Самсыгина Г.А. Противокашлевая терапия: рациональный выбор // В мире лекарств. 1999. Т. 2. № 4.
Melillo G, Cocco G. Ambroxol decreases bronchial hyperreactivity. Eur J Respir Dis 1986;69:316–20.
Wiessmann KJ, Niemeyer K. [Clinical results in the treatment of chronic obstructive bronchitis with ambroxol in comparison with bromhexine]. Arzneimittelforschung 1978;28:918–21.
Bianchi H, et al. Ambroxol inhibits interleukin 1 and tumor necrosis factor production in human mononuclear cells. Agents Actions 1990;31:275–79.
Capsoni F, Ongari AM, Minonzio F, Lazzarin A, Zavattini G. Effect of ambroxol on human phagocytic cell function. Boll Ist Sieroter Milan 1985;64:236–39.
Stockley RA, Shaw J, Burnett D. Effect of ambroxol of neutrophil chemotaxis in vitro. Agents Actions 1988;24:292–96.
Principi N, Zavattini G, Daniotti S. Possibility of interaction among antibiotics and mucolytics in children. Int J Clin Pharmacol Res 1986;6:369–72.
Spatola J, Poderoso JJ, Wiemeyer JC, et al. Influence of ambroxol on lung tissue penetration of amoxicillin. Arzneimittelforschung 1987;37:965–66.
Peralta J, Poderoso JJ, Corazza C, et al. Ambroxol plus amoxicillin in the treatment of exacerbations of chronic bronchitis. Arzneimittelforschung 1987;37:969–71.
Paganin F, Bouvet O, Chanez P, et al. Evaluation of the effects of ambroxol on the ofloxacin concentrations in bronchial tissues in COPD patients with infectious exacerbation. Biopharm Drug Dispos 1995;16:393–401.
Prevention of chronic bronchitis exacerbations with ambroxol (mucosolvan retard). An open, long-term, multicenter study in 5,635 patients. Respiration 1989;55(suppl. 1):84–96.
Poole PJ, Black PN. The effect of mucolytic agents on exacerbation frequency in chronic bronchitis. Cochrane Review,. In: The Cochrane Library. Oxford: Update Software. 15 May 1998.
Poole PJ, Black PN. Mucolytic agents for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2003;2:CD001287.
Poole PJ, Black PN. Preventing exacerbations of chronic bronchitis and COPD: therapeutic potential of mucolytic agents. Am J Respir Med 2003;2:367–70.
Olivieri D, Zavattini G, Tomasini G, et al. Ambroxol for the prevention of chronic bronchitis exacerbations: long-term multicenter trial. Protective effect of ambroxol against winter semester exacerbations: a double-blind study versus placebo. Respiration 1987;51(suppl. 1):42–51.
Michnar M, Milanowski J. [Clinical evaluation of efficacy and tolerance of oral treatment with ambroxol in patients with chronic bronchitis]. Pneumonol Alergol Pol 1996;64(suppl. 1):90–96.
58. Puscinska E, Radwan L, Zielinski J. [Effect of intravenous ambroxol hydrochloride on lung function and exercise capacity in patients with severe chronic obstructive pulmonary disease]. Pneumonol Alergol Pol 1994;62:246–49.
Malerba M, Ponticiello A, Radaeli A, Bensi G, Grassi V. Effect of twelve-months therapy with oral ambroxol in preventing exacerbations in patients with COPD. Double-blind, randomized, multicenter, placebo-controlled study (the AMETHIST Trial). Pulm Pharmacol Ther 2004;17:27–34.
Bach PB, Brown C, Gelfand SE, McCrory DC. Management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a summary and appraisal of published evidence. Ann Intern Med 2001;134:600–20.
Новиков Ю. К., Белевский А. С. Муколитики в комплексном лечении ХОБЛ // Лечащий врач. 2001. № 2.
Baldini G, Gucci M, Taro D, Memmini C. [A controlled study on the action of a new formulation of ambroxol in asthmatiform bronchitis in children]. Minerva Pediatr 1989;41:91–95.
Fegiz G. Prevention by ambroxol of bronchopulmonary complications after upper abdominal surgery: double-blind Italian multicenter clinical study versus placebo. Lung 1991;169:69–76.
Romanini BM, Sandri MG, Tosi M, Mezzetti M, Mazzetti A. Ambroxol for prophylaxis and treatment of bronchopulmonary complications after chest surgery. Int J Clin Pharmacol Res 1986;6:123–27.
Kimya Y, Kucukkomurcu S, Ozan H, Uncu G. Antenatal ambroxol usage in the prevention of infant respiratory distress syndrome. Beneficial and adverse effects. Clin Exp Obstet Gynecol 1995;22:204–11.
Wolff F, Bolte A. [The status of prenatal lung ripening]. Geburtshilfe Frauenheilkd 1990;50:171–76.
Wauer RR, Schmalisch G, Bohme B, Arand J, Lehmann D. Randomized double blind trial of Ambroxol for the treatment of respiratory distress syndrome. Eur J Pediatr 1992;151:357–63.
Laoag-Fernandez JB, Fernandez AM, Maruo T. Antenatal use of ambroxol for the prevention of infant respiratory distress syndrome. J Obstet Gynaecol Res 2000;26:307–12.
Таганович А.Д., Котович И.Л., Бородина Г.Л., Семенкова Г.Н. Влияние комплексной терапии с применением амброксола на компоненты бронхоальвеолярного смыва у больных с саркоидозом органов дыхания // БМЖ. 2002. № 1.
Mira E, Benazzo M, De Paoli F, Casasco A, Calligaro A. [Surfactants of the airways. Critical review and personal research]. Acta Otorhinolaryngol Ital 1997;17(suppl. 56):3–16.
Passali D, Zavattini G. Multicenter study on the treatment of secretory otitis media with ambroxol. Importance of a surface-tension-lowering substance. Respiration 1987;51(suppl. 1):52–59.
De Pra M, Oberti F. [Childhood sinusitis. A description and comments based on a 10-year series of cases]. Minerva Pediatr 1990;42:515–30.