Применение Амброксола в терапии респираторных заболеваний

Н.П. Княжеская
Кафедра пульмонологии ФУВГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова, Москва

Комплексное лечение пациентов с респираторными заболеваниями

Комплексное лечение пациентов с респираторными заболеваниями наряду с другой патогенетической терапией включает препараты, способствующие снижению вязкости и эластичности мокроты. При воспалительных заболеваниях дыхательной системы удаление накапливающейся мокроты из дыхательных путей является одной из основных задач. К наиболее эффективным препаратам, влияющим на отделение мокроты, относятся синтетические муколитики. Однако представители этой группы имеют различные свойства. Например, препарат амброксол действует как секретомоторик: активируя движение ресничек, он способен восстанавливать мукоцилиарный транспорт. Кроме того, механизм действия амброксола связан со стимуляцией образования трахеобронхиального секрета пониженной вязкости за счет изменения химизма его мукополисахаридов. Очень важным свойством амброксола и его производных служит способность стимулировать продукцию сурфактанта, повышая его синтез, секрецию и тормозя распад. Амброксол потенцирует антибактериальный эффект основных групп антибиотиков. В последние годы появились публикации, описывающие противовоспалительные и антиоксидантные свойства амброксола.

Кашель является одним из проявлений того или иного заболевания или патологического состояния; попытки устранения данного симптома без объяснений его причины, безусловно, ошибочны. При установлении природы кашля в первую очередь необходимо проведение дифференциальной диагностики. Если установлен респираторный характер кашля, необходимо провести этиотропную и/или патогенетическую терапию основного заболевания. Параллельно может проводиться и симптоматическая терапия, которая является или противокашлевой, т.е. предотвращающей и подавляющей кашель, или отхаркивающей (прокашлевой), т.е. обеспечивающей бóльшую эффективность кашля. Неспецифическая противокашлевая терапия – скорее симптоматическая (например, при коклюше), и ей отводится ограниченное место ввиду высокой вероятности установления причины кашля и назначения целенаправленного лечения. Поэтому применению препаратов с противокашлевым действием отводится значительно меньшее, чем отхаркивающим средствам, место. Использование последних направлено прежде всего на удаление из дыхательных путей накапливающейся мокроты, т.к. изначально кашлевой рефлекс призван выполнять защитную функцию. Однако вследствие гипервентиляции и продукции ряда биологических субстанций, сопровождающих воспалительный процесс, происходит повышение вязкости бронхиального секрета, что в свою очередь приводит к снижению эффективности мукоцилиарного транспорта – основного механизма санации бронхиального дерева. Эффективность кашля и его интенсивность зависят от вязкости, эластичности и текучести бронхиального секрета [1–3].

Длительное время основными, применяемыми для этой цели были отхаркивающие препаратами средства, действие которых в значительной мере связано со стимуляцией рецепторов слизистых оболочек бронхиального дерева и механическим усилением продвижения мокроты.

Характеристика препаратов, влияющих на отхождение мокроты

Для стимуляции отхаркивания при бронхолегочных заболеваниях издавна широко используют не только лекарственные растения в виде отваров, настоев, микстур, «грудных сборов» и т.д., но и некоторые выделенные из растений активные вещества. Однако муколитический и отхаркивающий эффекты вышеуказанных групп препаратов недостаточны и поиск новых эффективных средств, улучшающих отхождение мокроты, привел к созданию нового класса препаратов – муколитиков (секретолитиков) [4].

Итак, препараты, применяемые для удаления мокроты, делят на две основные группы:

1. Стимулирующие отхаркивание (секретомоторные):

рефлекторного действия (термипсис, истод, алтей, терпингидрат и т.д.);
резорбтивного действия (йодид натрия и калия, аммония хлорид и др.).
2. Бронхосекретолитические (муколитические):

протеолитические ферменты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеаза и др.);
синтетические муколитики (ацетилцистеин, карбоцистеин, бромгексин, амброксол).
Секретомоторные препараты усиливают физиологическую активность мерцательного эпителия и перистальтические движения бронхиол, способствуя продвижению мокроты из нижних отделов дыхательных путей в верхние и ее выведению. Этот эффект обычно сочетается с усилением секреции бронхиальных желез и некоторым уменьшением вязкости мокроты. Условно препараты этой группы делят на две подгруппы: рефлекторного и резорбтивного действия.

Препараты рефлекторного действия (препараты лекарственных растений, натрия бензоат, терпингидрат и др.) при приеме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы слизистой оболочки желудка, рефлекторно влияют на бронхи и бронхиальные железы. Эффект некоторых из них также связан со стимулирующим воздействием на рвотный и дыхательный центры (термопсис). К средствам рефлекторного действия относятся и препараты с преобладающей рвотной активностью (апоморфин, ликорин), оказывающие в малых дозах отхаркивающий эффект. Ряд препаратов рефлекторного действия обладает некоторым резорбтивным эффектом: содержащиеся в них эфирные масла и другие вещества выделяются через дыхательные пути, вызывают усиление секреции и разжижение мокроты.

Препараты резорбтивного действия (йодид натрия и калия, аммония хлорид, частично – натрия гидрокарбонат и др.) оказывают эффект в основном при их выделении (после приема внутрь) слизистой оболочкой дыхательных путей, стимулируют бронхиальные железы и вызывают непосредственное разжижение (гидратацию) мокроты; в определенной мере они также стимулируют моторную функцию мерцательного эпителия и бронхиол. Особенно активно влияют на вязкость мокроты препараты йода.

Первыми препаратами группы муколитиков были протеолитические ферменты (трипсин, рибонуклеаза, дезоксирибонуклеоза и др.). Их применение, однако, ограничивается риском деструктивных процессов в легочной ткани и развития аллергических реакций. Из-за возможных осложнений данные препараты используются редко и только по специальным показаниям.

Определенным прорывом в разработке препаратов, влияющих на вязкость мокроты и обладающих мощным отхаркивающим действием, было создание синтетических муколитиков (ацетилцистеин, карбоцистеин, бромгексин, амброксол). Синтетические муколитики являются препаратом выбора при лечении кашля, вызванного заболеваниями нижних отделов дыхательных путей (трахеиты, бронхиты, пневмонии), в т.ч. у детей с пониженным синтезом сурфактанта (ранний возраст, недоношенность, длительное течение бронхита, пневмонии, муковисцидоз, дефицит α1-антитрипсина) [5, 6].

Несмотря на принадлежность к одному классу лекарственных средств, муколитические препараты различаются по механизму действия. Так, ацетилцистеин способствует разрыву дисульфидных связей кислых мукополисахаридов мокроты. Бромгексин в печени подвергается деметилированию и окислению, часть его метаболитов (амброксол) сохраняет активность. Амброксол по своим физико-химическим свойствам близок к бромгексину, но отличается отсутствием метильной группы при атоме азота в боковой цепи и наличием гидроксила в параположении гексильного ядра. Именно амброксол является активным метаболитом и действующим началом бромгексина, демонстрируя очень высокую безопасность.

В таблице представлены различия между амброксолом и ацетилцистеином, которые, являясь препаратами одного класса, отличаются по многим фармакокинетическим параметрам [7]. Важно подчеркнуть, что ацетилцистеин и амброксол различаются не только по физико-химическим свойствам и фармакокинетике, но и по показаниям к применению.

Особенности действия амброксола

Амброксол по своему фармакологическому действию является муколитическим средством с выраженным отхаркивающим действием. Он разжижает мокроту за счет стимуляции серозных клеток желез слизистой оболочки бронхов, нормализируя соотношение серозного и слизистого компонентов мокроты; стимулирует выработку ферментов, расщепляющих связи между мукополисахаридами мокроты; стимулирует образование сурфактанта, что также нормализует реологические показатели мокроты, уменьшая ее вязкость и адгезивные свойства. Амброксол непосредственно стимулирует движение ресничек и препятствует их слипанию, способствуя эвакуации мокроты. Препарат также оказывает незначительное противокашлевое действие, что имеет большое значение в лечении ряда патологий, при которых нежелательно стимулировать кашлевой рефлекс [8, 9]. В отличие от ацетилцистеина для амброксола не характерно провоцирование бронхоспазма, что позволяет более широко применять его пациентами с гиперреактивностью дыхательных путей, в первую очередь при бронхиальной астме. Это особенно важно при использовании ингаляционных форм препарата [10].

Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие

Данные литературы свидетельствуют о противовоспалительном и иммуномодулирующем действиях амброксола. Препарат усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgА, а также оказывая подавляющее действие на продукцию мононуклеарами медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли α), усиливает естественную защиту легких, увеличивая макрофагальную активность.

Кроме того, была показана способность амброксола подавлять высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток, что, по-видимому, способствует уменьшению бронхиальной гиперреактивности. Амброксол обладает также противоотечным действием, что особенно важно при лечении воспалительных заболеваний легких [11–15].

Амброксол и антибактериальная терапия

Особо важно отменить, что амброксол потенцирует действие антибиотиков. Первые данные о том, что амброксола гидрохлорид повышает концентрацию антибактериальных препаратов в бронхоальвеолярном секрете и легких, были получены в экспериментальных условиях. Было показано, что средние концентрации ампициллина, эритромицина и амоксициллина в легких крыс, получавших антибиотик + амброксол, на 23, 27 и 27 % соответственно выше, чем у крыс, получавших только антибиотик. Различия во всех случаях были статистически значимыми (р < 0,05) [7]. Результаты проведенного в 1987 г. двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что амброксол при назначении в сочетании с указанными антибактериальными препаратами приводит к увеличению скорости пассивной диффузии антибиотиков из плазмы крови в легочную ткань без изменений их концентраций в плазме крови [16].

Подобный эффект был выявлен и в отношении других β-лактамных антибиотиков, включая цефалоспорины, а также офлоксацина [17, 18]. Предполагалось, что при совместном введении препаратов повышается адсорбция антибиотика в кишечнике, но в ряде исследований эта гипотеза не подтвердилась. Более того, данный эффект отмечен и при парентеральном введении антимикробных препаратов. Ряд авторов рассматривают этот феномен как следствие повышения проницаемости вазобронхиального барьера или усиления испарения жидкости из менее вязких выделений [20, 21]. Применение амброксола совместно с антибиотиками (ампициллином, эритромицином, доксициклином, цефуроксимом) больными пневмонией показало, что в сопоставляемые сроки рентгенологическая картина нормализовалась у 79 % пациентов по сравнению с 53 % больных, получавших только антибиотики.

Независимо от степени понимания нами механизмов такого явления клинических и экспериментальных данных достаточно для подтверждения указанных эффектов амброксола, что без сомнения является одним из выдающихся свойств данного препарата [21–29].

Амброксол и сурфактант

Другой не менее важной особенностью амброксола служит его способность стимулировать выработку сурфактанта [4, 29]. Легочный сурфактант является антиателектазным фактором; он выстилает в виде тонкой пленки внутреннюю поверхность альвеол и обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания, защищает их от неблагоприятных факторов, способствует регулированию реологических свойств бронхолегочного секрета, улучшению его «скольжения» по эпителию и облегчению выделения мокроты из дыхательных путей. Амброксол способен увеличивать количество сурфактанта, повышая его синтез и тормозя его распад в альвеолоцитах II порядка. Это дает возможность широко использовать данный препарат при респираторном дистресс-синдроме. Амброксол применяется с целью профилактики дистресс-синдрома при угрозе преждевременных родов начиная с 28-й недели беременности и для лечения дистресс-синдрома у недоношенных детей. Возможность применения амброксола беременными женщинами и детьми первых 3 недель жизни, включая недоношенных, обусловлена высокими показателями его безопасности. Будучи одним из компонентов системы местной защиты легких, сурфактант препятствует проникновению в клетки эпителия патогенных микроорганизмов. Сурфактант также усиливает активность ресничек мерцательного эпителия, что в сочетании с улучшением реологических свойств бронхиального секрета приводит к эффективному очищению дыхательных путей, помогая больному хорошо откашливаться [30–34].

Антиоксидантная активность амброксола

Ранее среди муколитиков только ацетилцистеин рассматривался как препарат с антиоксидантными свойствами. Исследования последних лет демонстрируют наличие антиоксидантной активности и у амброксола [35–37].

Безусловно антиоксидантный эффект позволит расширить показания к более широкому применению амброксола не только при респираторных заболеваниях, но и при ряде других патологий.

Таким образом, суммируя вышесказанное, можно утверждать, что амброксол обладает следующим спектром благоприятных терапевтических эффектов:

Разжижает застойную вязкую мокроту, уменьшает количество и вязкость секрета.
Ускоряет транспорт слизи благодаря увеличению частоты движений ворсинок реснитчатого эпителия.
Повышает проникновение антибиотиков в очаги инфекции в дыхательных путях.
Стимулирует образование эндогенного сурфактанта.
Предупреждает обострения хронических заболеваний легких.
Обладает профилактическим действием в отношении развития бронхолегочных заболеваний при оперативных вмешательствах на органах грудной клетки и верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Обладает антиоксидантными свойствами.

Список литературы

Cough. Understanding and treating a problem with many causes. American College of Chest Physicians, 2000.
Овчаренко С.И. Кашель: этиология, диагностика, подходы к лечению. Consilium Medicum. 2006;8(1):552–57.
Чучалин А.Г. Болезни органов дыхания. Медицинская газета. 2000;43.
Машковский М.Д. Лекарственные средства. Харьков: Торсинг, 1997.
Новиков Ю.К., Белевский А.С. Муколитики в комплексном лечении ХОБЛ. Лечащий врач. 2001;2:http://www.osp.ru/doctore/2001/02/062.htm
Волков И.К., Лукина О.Ф., Тыло О.В., Кушелевская О.В. Место муколитической терапии в лечении хронических заболеваний легких у детей. Педиатрия. 2005;7(1).
Чучалин А.Г., Княжеская Н.П., Кравченко Н.Ю. Место муколитического препарата Лазолван (амброксол) в клинической практике. Русский медицинский журнал. 2005;26:1736–39.
Княжеская Н.П., Чучалин А.Г. Обоснование выбора препарата для лечения кашлевого синдрома и заболеваний, сопровождающихся выделением мокроты. Русский медицинский журнал. 2007;15(18):1–4.
Княжеская Н.П., Бобков Е.В. Отхаркивающие препараты в практике врача-интериста. Особенности препарата Лазолван (амброксол). Справочник поликлинического врача. 2012;2:43–7.
Melillo G., Cocco G. Ambroxol decreases bronchial hyperreactivity. Eur. J. Respir. Dis. 1986;69:316–20.
Bianchi M., Mantovani A., Erroi A., Dinarello C.A., Ghezzi P. Ambroxol inhibits interleukin 1 and tumor necrosis factor production in human mononuclear cells. Agents Actions. 1990;31(3–4):275–79.
Gibbs B.F., Schmutzler W., Vollrath I.B. Ambroxol inhibits the release of histamine, leukotrienes and cytokines from human leukocytes and mast cells. Inflamm. Res. 1999;48(2):86–93.
Su X., Wang L., Song Y., Bai C. Inhibition of inflammatory responses by ambroxol, a mucolytic agent, in a murine model of acute lung injury induced by lipopolysaccharide. Intensive Care Med. 2004;30(1):133–40.
Peroni D.G., Moser S., Gallo G., et al. Ambroxol inhibits neutrophil respiratory burst activated by alpha chain integrin adhesion. Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2013;26(4):883–87.
Wang Y., Su N.X., Chen Z.Q., Wang Z., Zhang S.F. Effects of Fengbaisan on the expression of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 in lung tissue of rats with chronic obstructive pulmonary disease. Chin. J. Integr. Med. 2013 Nov 16. [Epub ahead of print].
Spatola J., Poderoso J.J., Wiemeyer J.C., et al. Influence of amoroxol on lung tissue penetration of amoxicilin. Arzneimittelforschung. 1987;37(8):956–66.
Neria J.P., Rubi E.G. Response to the combination of ambroxol/amoxicillin versus amoxicillin alone in patients with acute respiratory infections. Comparative study of antibiotic levels in bronchial mucus and plasma. Compend. Invest. Clin. Lat. Am. 1992;12(1):5–10.
Braga PC. Antibiotic penetrability into bronchical mucus: Pharmocokinetics and Clinical considerations. Curr. Therap. Res. 1991;49(2):300–27.
Paganin F., Bouvet O., Chanez P., et al. Evaluation of the effects of ambroxol on the ofloxacin concentrations in bronchial tissues in COPD patients with infectious exacerbation. Biopharm. Drug Dispos. 1995;16:393–401.
Gene R., Poderoso J.J., Corazza C, et al. Influence of Ambroxol on amoxycillin levels in broncho-alveolar lavage fluid. Arzneimittelforschung. 1987;37(8):967–68.
Belal F.F., Sharaf El-Din M.K., El-Enany N.M., Saad S. Micellar liquid chromatographic method for the simultaneous determination of Levofloxacin and Ambroxol in combined tablets: Application to biological fluids. Chem. Cent. J. 2013;7(1):162. doi: 10.1186/1752-153X-7-162.
Barsic B., Klinar I., Strugar-Suica J. Azithromycin in the treatment of acute exacerbation of chronic bronchitis: a meta-analysis, ICMASKO 6. Program and abstracts, Bologna, Italy, January 23–25. 2002:189.
Principi N., Zavattini G. Possibility of interaction among antibiotics and mucolytics in children. Int. J. Pharm. Res. 1986;6(5):369–72.
Wiemeyer J.C.M. Influence of ambroxol on broncho-pulmonary levels of antibiotics. Arzneimittelforschung. 1981;31(1):974–76.
Harnett J., Wilson J. Effectiveness of Azithromycin in patients with community-aquired pneumonia: an evidenced-based meta-analysis of randomised controlled trials. In: ICMASKO 6. Program and abstracts. Bologna, Italy, January 23-25, 2002:177.
Bonnetti P. Ambroxol plus amoxicillin versus amoxicillin alone in various respiratory tract infections. Investig. Medica Internacional. 1993;20:99–103.
Peralta J., Poderoso J.J., Corazza C., et al. Ambroxol plus amoxicillin in the treatment of exacerbations of chronic bronchitis. Arzneimittelforschung. 1987;37:969–71.
Chang C.C., Cheng A.C., Chang A.B. Over-the-counter (OTC) medications to reduce cough as an adjunct to antibiotics for acute pneumonia in children and adults. Cochrane Database Syst. Rev. 2012;2:CD006088. doi: 10.1002/14651858.CD006088.pub3.
Gao X., Huang Y., Han Y., Bai C.X., Wang G.The protective effects of Ambroxol in Pseudomonas aeruginosa-induced pneumonia in rats. Arch. Med. Sci. 2011;7(3):405–13.
Ma Y.T., Tian Y.P., Su J.L., et al. Influence of ambroxol on paraquat-induced lung tissue injury and change of pulmonary surfactant-associated protein A in the experimental rats. Zhonghua Lao Dong Wei Sheng Zhi Ye Bing Za Zhi. 2006;24(6):348–51. Chinese.
Kimya Y., Kucukkomurcu S., Ozan H., Uncu G. Antenatal ambroxol usage in the prevention of infant respiratory distress syndrome. Beneficial and adverse effects. Clin. Exp. Obstet. Gynecol. 1995;22:204–11.
Laoag-Fernandez J.B., Fernandez A.M., Maruo T. Antenatal use of ambroxol for the prevention of infant respiratory distress syndrome. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2000;26:307–12.
Wauer R.R., Schmalisch G., Bohme B., Arand J., Lehmann D. Randomized double blind trial of Ambroxol for the treatment of respiratory distress syndrome. Eur. J. Pediatr. 1992;151:357–63.
Weinmann H.-M. Ambroxol in paediatrics. Therapieworche. 1981;31:7940–47.
Lee C.S., Jang Y.Y., Song J.S., et al. Ambroxol inhibits peroxynitrite-induced damage of alpha1-antiproteinase and free radical production in activated phagocytic cells. Pharmacol. Toxicol. 2002;91(3):140–49.
Huang J., Xu J., Tian L., Zhong L. A thioredoxin reductase and/or thioredoxin system-based mechanism for antioxidant effects of ambroxol. Biochimie. 2014;97:92–103. [Epub 2013 Oct 5].
Sanders A., Hemmelgarn H., Melrose HL., et al. Transgenic mice expressing human glucocerebrosidase variants: utility for the study of Gaucher disease. Blood Cells Mol. Dis. 2013;51(2):109–15. [Epub 2013 Apr 30].
Об авторах / Для корреспонденции
Н.П. Княжеская – к.м.н., доцент кафедры пульмонологии ФУВ ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. ПироговаМинздраваРоссии